Клетъчен имунитет
Блог

Клетъчен имунитет – ролята на Т – клетките – част 1

През последните години думите „имунитет“ и „антитела“ станаха едни от най-използваните думи в речника ни. Все по-често в разговорите започна да се промъква фразата „клетъчен имунитет“ в смисъл на нещо по-трайно и по-надеждно от антителата. Какво представлява той, каква е връзката му с антителата и наистина ли е по-траен?

Хуморален имунитет

Антителата са част от адаптивния имунен отговор на имунната система към нахлула отвън заплаха – патоген или токсин. Те се изработват в отговор на конкретен антиген – уникална частица, характерна за един-единствен нашественик. Антителата циркулират из организма и се свързват с антигена, за който са създадени, но само в случай, че носителят му е в извънклетъчното пространство. Затова те са част от хуморалния имунитет – извънклетъчния.

Когато микробът проникне в клетката, той става недосегаем за хуморалния имунитет. И тогава идва ред на клетъчния.

Клетъчен имунитет

Това е защитната реакция на организма, реализирана не чрез антитела, а чрез имунни клетки, клетъчни фактори или и двете в отговор на конкретен антиген. Той е насочен срещу патогените, които вече са проникнали в телесните клетки. Задачата му е да ликвидира заразените клетки заедно с размножаващите се в тях микроби и така да спре разпространението им в организма.

Клетъчният имунен отговор се състои от три фази:

  • познавателна – разпознаване на антигена;
  • активираща – активиране, задействане на имунните Т-клетки и на всички останали клетки, включващи се в имунния отговор; 
  • ефекторна – цитотоксичните Т-клетки, макрофагите, клетките-убийци и др. убиват и унищожават инфектираните клетки чрез фагоцитоза и цитолиза (разграждане).

Прекъсването на който и да е етап от процеса причинява сериозна клетъчна имунна супресия (1). Клетъчният имунитет, като придобит, реагира със закъснение спрямо вродения.

Компоненти на клетъчния имунитет

Клетъчният имунитет основно се медиира от така наречените Т-клетки, но се включват и други имунни клетки и клетъчни фактори:

Т-клетки

Това са лимфоцити – бели кръвни телца, които циркулират с кръвообращението и през лимфоидните органи, за да търсят чужди частици. Името им идва от тимуса – органа, в който съзряват. Основната им задача е да идентифицират и унищожават заразените клетки. Според функцията си те се разделят на няколко вида, които пък включват в себе си различни групи.  

Характеризират се с повърхностна експресия на специалния Т-клетъчен рецептор (TCR). Той представлява специфичен трансмембранен протеин, който се свързва с обработения антиген, показан от антиген-представящи клетки (APCs). Според вида на експресирания на повърхността протеин Т-клетките са CD4, CD8 и т. н. (2, 3).

Т-клетъчният рецептор (TCR) може да е от вида αβ. Такива са 90-95% от Т-лимфоцитите. Около 5% са с γδ Т-клетъчен рецептор и населяват основно стомашно-чревния тракт, матката и белите дробове.

Дендритни клетки (DC), макрофаги, клетки-убийци (NK)

Дендритните клетки са най-мощните антиген-представящи клетки (APCs). Те патрулират в тъканите и периферната циркулация, като следят за антигени. При среща с тях ги поглъщат,  регулират специалните костимулаторни молекули и бързо се връщат към лимфните възли, където представят антигена на Т-лимфоцитите (4, 5).

Макрофагите, чиято основна функция е да фагоцитират патогените, също могат да действат като антиген-представящи клетки (APCs).

Естествените клетки-убийци (NK) откриват и убиват заразените телесни клетки и туморните клетки, като освобождават цитотоксични гранули от специфични ензими (гранзим и перфорин) върху клетъчната мембрана. Те разпознават своите цели по антигена, вплетен в повърхностната молекула МНС I (2, 3).  

Основни видове Т-клетки

CD4 помощни Т-клетки 

Преди да срещнат антиген CD4 Т-клетките са в покой и се наричат наивни. Активират се едва след взаимодействие с антиген, включен в специалния комплекс МНС II молекули, представен им от дендритни и други антиген-представящи клетки. Следва така наречената клонална пролиферация – бързо размножаване на CD4 Т-клетки със специфичен Т-клетъчен рецептор (TCR), който може да взаимодейства с конкретния антиген. Клонирането им е необходимо, за да:

  • помогнат на В-клетките да съзреят и да започнат да отделят необходимите за хуморалния имунитет антитела;
  • помогнат за генерирането и насочването на функционални антиген специфични CD8 Т-клетки;
  • се диференцират в различни видове ефекторни клетки под влиянието на различни видове цитокини. Така се стига до подгрупите Тh 1, Th 2, Th 17. Те мигрират към местата на инфекцията и отделят различни сигнални молекули (цитокини, хемокини), като предизвикват различна по сила и насоченост реакция в другите имунни компоненти (6).

Най-общо Тh 1 поддържат клетъчно-медиирани имунни отговори; Th 2 – хуморални и алергични отговори; Th 17 се индуцират в началото на адаптивния отговор към извънклетъчните бактерии и помагат за набиране на съответните имунни клетки (неутрофили), които елиминират тези патогени. Освен това Th 17 насочват разрушителните възпалителни реакции, които са част от много автоимунни заболявания (7).

При пациенти с алергии вече е възможно препрограмиране на реакциите от тип Th 2 – хуморални и алергични отговори към реакции от тип Тh 1 – клетъчно-медиирани неалергични имунни отговори (7).

CD8 цитотоксични Т-клетки 

Те са предназначени да убиват заразените клетки и да унищожават туморните. Активират се от цитокините, отделяни от помощните Т-клетки, и от антигена, включен в МНС I молекулите. Напускат мястото, където са били активирани (примерно – лимфен възел) и тръгват да търсят заразените клетки, за да ги убият, преди да се стигне до узряването на инфекциозните вирусни частици и разпръскването им в другите клетки. Смята се, че те предизвикват също отхвърлянето на трансплантираните органи и автоимунните реакции.

Цитотоксичните CD8+Т-клетки също могат да проявят цитокинови отговори тип 1 (клетъчно-медиирани имунни отговори) и тип 2 (хуморални и алергични отговори), като в този случай са обозначени като цитотоксични Т-клетки тип 1 и цитотоксични Т-клетки тип 2.

В зависимост от силата на антигена в клетъчния имунен отговор могат да бъдат въвлечени от сравнително малко Т-клетки до почти всички налични със сходни рецептори (2, 3).

NK-T-клетки убийци

Могат да са и CD4, и CD8. Разпознават антигените и вероятно имат имунорегулаторен характер – могат бързо да освобождават големи количества цитокини (7). 

Регулаторни Т-клетки (супресорни)

Те играят регулаторна роля, контролират силата на имунния отговор и размножаването на цитотоксичните клетки, В-лимфоцитите, макрофагите.

Участват в поддържането на имунната толерантност. Смята се, че нарушената функция на регулаторните Т-лимфоцити е в основата на автоимунните заболявания и алергичните реакции. Наричат се още супресорни Т-клетки.

Т-клетки на паметта

В края на клетъчния имунен отговор болшинството антиген-специфични Т-клетки умират. Но малка част от тях – както CD4, така и CD8 – оцеляват и се превръщат в клетки на паметта. Основното им достойнство е ускореният клетъчен имунен отговор и бързо изчистване на патогена при повторна среща с неговия антиген (6, 8). На Т-клетките на паметта вероятно се дължат и кръстосаните имунни реакции към някои вируси, несрещани до момента от гостоприемника. 

Дали и как могат да се разпознаят тези лимфоцити, които ще се превърнат в клетки на паметта? Съществува огромен научен и практически интерес към въпроса, но еднозначен и общоприет отговор за сега липсва. Колко време живеят те, също не е съвсем ясно – от месеци до десетилетия и вероятно върху трайността им влияят множество фактори – включително особеностите на патогена и гостоприемника.  

Механизми, по които се реализира клетъчният имунитет

Антиген представящите клетки поглъщат цели микроби и вредности, или частици от тях. Преработват ги в пептидни антигени, които, включени в специализираните МНС II молекули, се пренасят на повърхността на клетъчната мембрана и се представят на CD4 Т-клетките. Следва бързото размножаване и диференциране на CD4 Т (Тh 1, Th 2, Th 17) в отговор на антигена (5, 7).

Пептидите от вътреклетъчни патогени, размножаващи се в цитоплазмата, се включват в специализираните МНС I молекули и се пренасят до клетъчната повърхност на инфектираните соматични (телесни) клетки, за да се представят на CD8 Т-клетките. Те от своя страна се превръщат в цитотоксични и убиват всички заразени и туморни клетки (5, 7).

Активирането на помощните и цитотоксични Т-лимфоцити и тяхното действие представлява първичния имунен отговор. В този процес се генерират и Т-клетките на паметта, осигуряващи при нужда много по-бърз и ефективен вторичен имунен отговор (5).

Стартирането на Т-клетъчния имунен отговор е много сериозно регулирано. То е възможно само при едновременното наличие на три различни сигнала:

  • разпознаване на антиген, включен в МНС I молекули (характерни за телесните клетки) или МНС II молекули (характерни за антиген-представящите клетки);
  • костимулаторни/коинхибиторни молекули, чиято роля е да усилват или отслабват Т-клетъчно медиираните имунни отговори;
  • специализирани цитокини (9).

Специфичността на отговора се контролира от пептидите, представени в молекулите MHC, силата и типът на отговора се определят от костимулаторните/коинхибиторните молекули и цитокините (6).

Взаимодействието единствено с комплекс МНС може да направи Т-клетката анергична (не реагираща) и продължително неотзивчива (7, 9), което е добре с оглед предпазване от автоимунни реакции.

Когато патогенът е изчистен или поне поставен под контрол, ефекторната фаза на Т-клетките се прекратява, за да не нанесат те поражения на собствения организъм. Това се случва с участието на регулаторните (супресивни) Т-клетки или като директно се потисне размножаването им, или като се елиминират активираните Т-лимфоцити чрез апоптоза (9).

Съществува ли връзка между хуморален и клетъчен имунитет

За двата вида придобит имунитет често се говори като за две напълно самостоятелни проявления на имунната система. Но съвсем не е така. Хуморалният и клетъчният имунитет са двата механизма, двете работещи в единство страни на адаптивния имунитет. И за Т-, и за В-клетките са характерни антиген-специфични рецептори, чрез които те откриват нашественика и с чиято помощ го обезвреждат (10).

Разликата е, че В-клетките (на хуморалния имунитет) действат, като произвеждат антитела, които се прилепват към антигена и по един или друг начин водят до унищожаването му. Т-клетките  директно – посредством своите антиген-специфични рецептори – откриват заразените клетки и ги убиват. Но за да започнат В-лимфоцитите да произвеждат антитела, е необходимо да получат сигнал за конкретния антиген от помощните CD4 Т-клетки.

Когато нашественикът не е спрян от хуморалния имунитет и успее да зарази телесните клетки или остане жив във фагоцитите, там той е посрещнат от клетъчния имунитет. Ако успее да се изплъзне и да напусне клетката-гостоприемник, на страж в междуклетъчното пространство го чака хуморалният имунитет.

Нещо повече – учените вече говорят за вродени Т-клетки, които реагират бързо (по-малко от 2 часа) при активиране. А това означава, че и границите между вродения и адаптивния имунитет се размиват все повече.

Дали клетъчният имунитет е по-траен от антитяло-медиирания хуморален имунитет? Изследванията са недостатъчни за категоричен отговор, но се предполага, че е така. Има Т-клетки, носещи имунологична памет за специфични антигени, които живеят много години – дори десетилетия. Колко дълго Т-клетките на паметта ще помнят антигена на COVID-19 все още е трудно да се каже, но всички се надяваме да е дълго, колкото може по-дълго.

Към част 2 – Повлияване на Т клетъчния имунитет

Източници:

1. “Имунологични и онкологични последици на лапароскопската хирургия: какво е най-новото“, Sang W. Lee, M.D., Richard L. Whelan, M.D. https://www.researchgate.net/publication/40688935_Immunologic_and_Oncologic_Implications_of_Laparoscopic_Surgery_What_Is_the_Latest#pf3

2. “Медицинска микробиология, гл. 1 „Преглед на имунологията“, Армонд С. Голдман, Белър С. Прабхакар

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK7795/

3. “Медицинска микробиология, гл. 50 „Имунна защита“, Армонд С. Голдман и Белър С. Прабхакар

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK8423/

4. “Основната роля на регулаторните Т-клетки в регулирането на вродените имунни клетки“, Emeka B. Okeke, Jude E. Uzonna

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.00680/full

5. „Имунобиология: Имунната система в здравето и болестите, гл. 8 „T-клетъчно медииран имунитет“, Janeway CA Jr, Travers P, Walport M

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10762/

6. “Памет CD4 Т-клетки: генериране, реактивиране и повторно присвояване”, Megan KL MacLeod, John W Kappler, Philippa Marrack

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2855788/

7. “Преглед на имунния отговор”, David D. Chaplin, MD, PhD

https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(09)02837-1/fulltext

8. “Т-клетки с резидентна памет”, Jason M. Schenkel, David Masopust

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(14)00449-X

9. “Положително и отрицателно регулиране на клетъчните имунни отговори при физиологични състояния и заболявания”, S. Viganò, M. Perreau, G. Pantaleo, A. Harari

https://www.hindawi.com/journals/jir/2012/485781

10. “Изучаване на въздействието на хранителната имунология, лежаща в основата на модулирането на имунните отговори от хранителните съединения – преглед“, Farhan Saeed, Muhammad Nadeem, Rabia Shabir Ahmed, Muhammad Tahir Nadeem, Muhammad Sajid Arshad, Azmat Ullah

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/09540105.2015.1079600

Свързани публикации

Leave a Reply